Nadal har nydt en imponerende turnering til dato, hvor han kun tabte tre sæt på vej til en plads i de sidste fire i Melbourne.
Han vil prøve at overvinde udfordringen fra Berrettini i fredags for at bringe sig selv i berøringsafstand til endnu en Major-triumf.
Spanieren har ikke vundet Australian Open siden 2009, men har nu en gylden mulighed for at afslutte sin golde periode i Djokovics og Federers fravær.
Førstnævnte blev uhøjtideligt deporteret fra landet på tærsklen til turneringen, efter at hans visum blev tilbagekaldt kontroversielt på trods af en appel til sidste gisp.
I mellemtiden er Federer stadig ved at komme sig efter en kronisk knæskade og forventes at forblive på sidelinjen i mindst et antal måneder.
LIGE IND:
Nadal ser dog ikke ud til at bekymre sig om vigtigheden af at vinde i Melbourne på trods af de pralerettigheder, der ville komme med endnu en Grand Slam-titel.
Hans træner, Carlos Moya, har afsløret, at der ikke har været for mange samtaler om muligheden for at slå rekorden forud for hans næste udspil på fredag.
'Vi taler ikke om det, men selvfølgelig drømmer vi om det og vil forhåbentlig tale om det på søndag,' sagde Moya til journalister.
'Der har været mange ting at tale om de sidste par uger, som du ved, men vi taler ikke om 21.
'Vi ved, at det er der, der er også pres, men vi undgår at lægge for meget vægt på det. Rafa har sagt mange gange, at hans lykke ikke afhænger af det.
'Så hvis det sker, vil vi tale om det på søndag, men indtil videre er fokus på denne uge, at komme sig og på fredagens kamp.'
Nadal vil være sikker på at stå over for en hård test mod Berrettini i deres kommende semifinaleopgør, hvor den italienske håbefulde vil vinde sin første Grand Slam-titel efter at have slået Gael Monfils i de sidste otte tirsdag.
Den tidligere nummer 4 i verden, Brad Gilbert, foreslog for nylig, at Berrettini vil skabe masser af problemer for Nadal som følge af hans eksplosive spillestil og kraftfulde serveringsevne.
FØLG VORES NYE
'Hans spil er alt baseret på surf og turf, det er det, der vinder det for ham,' sagde Gilbert til hjemmesiden.
'Hvis han skal vinde, bomber han serv, bomber førstebolds forehands og tager kontrol. Hvis Rafa kommer i angreb og kan få ham til at arbejde, er det problemer.
'Det var, hvad han gjorde ved US Open, han brød baghånden ned. Men hvis den fyr tjener, som han kan tjene, tjener han stort, men du ved ikke, hvor meget energi han har brugt.
'Når en fyr har en monster-forehand, vil du gerne være i stand til at tage ham hårdt og hurtigt til forehanden, fordi han altid søger at være på backhand-siden af banen og slå forehands.
'Det ultimative mål er at være i stand til at tage ham hårdt og hurtigt til forehand for at åbne mere plads til backhand'.